不少临床研究或临床试验的结果为，肠道菌群移植（FMT）能治疗多种疾病，尤其是一些疑难杂症，但是疗效各有差异。研究者开始冷静反思：具有治疗功能的肠道菌群移植为何会临床疗效差异化较大？对这个问题，不同的研究者有不同的思考和解释。

　　影响肠道菌群移植治疗效果的因素有很多，重要的条件包括供受体精准配型、菌液质量、移植途径、治疗时机；肠道菌群移植的效果还与受体遗传因素（如免疫相关基因变异）、免疫因素（肠道炎症、分泌型IgA）、原有肠道菌群的构成和功能、生活方式、临床状态和用药情况等等密切相关。

　　2022年7月20日，中国科学院北京生命科学研究院赵方庆团队与南京医科大学第二附属医院张发明团队合作在国际期刊Gut Microbes上发表了研究论文。基于肠型匹配程度和供/受体菌群特征，该团队首次提出肠菌移植中供体-受体匹配的人工智能模型（Enterotype-based Donor Selection, EDS），其效果显著优于常规菌群特征所建立模型。值得一提的是，在独立的炎症型肠病（IBD）验证队列中，EDS能够使移植疗效从57.1%提升到93.3%。

　　研究人员首先招募了一个中度到重度IBD病人的肠菌移植队列，并且收集整理了14项针对IBD和艰难梭菌感染（CDI）的肠菌移植临床研究，共计1,440个样本。通过肠型分析，研究之后发现IBD和CDI的病人都能分为两个肠型，即肠型E和肠型B。其中，肠型B的塑造可能与类固醇类药物的使用相关。通过系统探究病人接受移植后的肠道微生态变化，研究之后发现受体肠道菌群的多样性在移植后明显上升，菌群改善效果与临床应答显著相关。

　　该研究进一步发现，供体受体间肠型的匹配与粪菌移植疗效有显著关联。其中，肠型B的患者若选择肠型P的供体，临床应答率比选择肠型B供体提升了34.85%。由于肠型P的供体与患者菌群距离更远，研究人员推测菌群距离较“远”的供体可能更适合用于移植。接着，该研究基于肠型的匹配规律，构建了基于随机森林的供体选择模型，发现AUROC能达到0.801，显著好于没有肠型特征的预测模型。

　　该研究首次揭示供/受体肠型在肠菌移植中的重要影响，并提出用供体—受体精准匹配的人工智能模型，将对后续精准肠菌移植的临床实践具备极其重大意义。

　　目前市场上菌液制备鱼龙混杂，有手工的，有机器的，某些品牌设备连基本的厌氧、温控都没有，这些都严重降低了菌液的质量，影响了临床效果。

　　根据《上海市菌群移植技术管理规范（2021年版）》的要求，菌液的质量主要是通过四个方面来把控：

　　应采用无菌容器采集，检查粪便重量不少于50g，性状为Bristol，评分标准中3-5分方为合格，立即进入菌液制作流程。或立即密封后2-8℃保存，中途如需转运应使用冰盒。

　　每次需取不少于50g粪便与无菌生理盐水以1:5比例混合，充分搅拌混匀后，依次通过孔径为2.00mm至0.50mm的筛网收集滤液，加入无菌甘油(冻存保护剂)至最终浓度为10%，分装车一次性无菌离心管50ml每管，密封后保存，如新鲜菌液立即使用则不需要添加甘油。从粪便排出体外至菌液制作完成应保证在6小时以内，整个处理过程应在无菌环境下操作，亦可使用智能一体化粪菌处理系统来进行菌液制作。

　　如需制作菌群胶囊，则将上述过滤收集的菌液离心、取上清、重息，加入冻于保护剂后混匀，预冻，迅速将陈结样品移入冷冻干燥机中冷冻干燥，冻干后的菌粉进行胶囊包装。过程中应使用耐酸胶宾壳(如耐酸羟丙甲纤维素胶囊壳)，根据患者个体情况应选用适宜该患者吞咽的胶囊型号包装好密封保存。

　　菌液制备完成后可放置-80℃保存，6个月之内使用不影响疗效；如放置：20℃保存，应在1至4周内使用，使用前放置室温复融，6小时内输注；如使用水浴锅复融，则水温不允许超出37℃，为避免交叉感染，应使用密封膜封住盖子与管口之间的缝隙，开盖前擦干并酒精消毒。

　　每次制作完成的菌液应随机抽样，行细胞计数及16sTDNA菌群测序，每50ml菌液中活细胞数应不小于2.5×1012个，同供体同批次样本应达到菌群组或一致， 6个月内同供体不同批次样本应达到菌群组成无显著性差异。

　　移植途径可分为上消化道(鼻胃管、胃镜)与下消化道( 结肠镜、灌肠或两者联合)：

　　（1）上消化道途径：菌液可通过胃镜、鼻胃管、鼻空肠管或经皮胃/空肠造接管输注，因胃酸可破坏一部分菌群，故如有条件，应尽量使用空肠管，输注菌液后4小时内患者应保持头端抬高至少45°，以防反流或误吸，常见不良反应为内镜损伤、鼻肠管所致恶心咽痛、胃造痿并发症等。

　　（2）下消化道途径：菌液可通过结肠镜、结肠置管或灌肠方式输注，为便菌液充分接种全结肠，菌液输注应从盲肠或末端回肠开始，灌肠方式不作为首选。常见不良成应为内镜损伤、结肠置管所致腹痛，灌肠所致穿孔等。

　　系统评价结果为下消化道移植的临床缓解率明显优于上消化道。Cammarota 等的系统性分析发现，下消化道移植途径的CDI根除率高于上消化道移植途径。有研究亦发现，经鼻腔、十二指肠途径的FMT治疗CDI的不良反应较多或FMT疗效较差。可能与供体微生物群不能抵抗胃、胆汁中的消化酶、酸度相关。

　　由此可见，上消化道移植途径亦会对FMT治疗溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）产生一定的影响，且容易发生不良反应。而将肠道菌群制成胶囊口服，于回肠末端释放发挥治疗 CDI 的作用，减少有创移植途径导致的不适和并发症，未来会得到更广泛的运用。

　　由于菌液移植需内镜，置管等操作，过程繁琐显存在侵入性操作相关的并发症风险，故菌群胶囊移植有一定的发展前途，国际已有口服菌群胶囊治疗CDI的报道，单独使用胶囊移植对CDI的有效性并不劣于菌液移植，菌群胶囊用于菌液移植后续的维持治疗也长期有效，且未发生严重不良反应，有望成为有效、安全，方便的菌群移植途径。

　　多项研究证明了FMT治疗后短期内可以轻松又有效诱导溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者获得临床应答和改善其临床症状。

　　研究发现，UC患者接受第一疗程FMT的疗效中位维持时间是120天，第二疗程FMT的疗效中位维持时间是 182.5天。这也提示患者为了更好地维持长期临床获益应在第一疗程治疗后有效的前提下的4个月内接受第二疗程FMT，并且在第二疗程治疗后有效前提下的6个月内接受第三疗程FMT。

　　通过生存曲线分析得到的疗效中位维持时间被认为是下一疗程FMT治疗的最佳时机，既保证了至少50%患者在病情复发前可接受下一疗程的FMT治疗从而维持长期临床获益，也避免了因频繁进行FMT治疗所带来的医疗资源的浪费，某些特定的程度上也减少了患者的医疗开销。

　　研究结果与 Li 等有关FMT治疗CD最佳时机的结果相一致。基于丰富的临床经验，团队的医生从临床研究早期便建议患者从第一疗程FMT获益后3个月内或者在病情复发前警觉性地接受巩固治疗。

　　仅有23名患者对临床医生的建议具有非常好的依从性，并且经巩固治疗后的患者临床疗效维持时间显著长于99名未接受巩固治疗的患者，这也强调了在UC这一慢性疾病的治疗过程中，患者本身依从性对治疗结局的重要影响。此外，序贯FMT 疗法（一定的频率接受FMT巩固治疗）可以诱导和维持活动期CD合并腹腔包块的患者稳定持续地临床缓解。

　　近来，印度学者sood等报道经第一疗程FMT治疗后获得临床缓解患者按照每8周一疗程的频率接受FMT的维持治疗或者相同频率和剂量的安慰剂维持治疗，证明FMT的维持治疗更有助于维持长期临床、内镜和组织学缓解。

　　这些临床研究的结果给我们一个很明显的提示，那就是FMT的治疗时机很重要，甚至会影响到治疗效果，虽然研究治疗时机对疗效影响的临床研究极少。

　　参考文献：1、粪菌移植治疗溃疡性结肠炎的疗效及其相关因素分析，《胃肠病学》2019年第24卷第3期2、溃疡性结肠炎患者接受第二疗程粪菌移植治疗的最佳时机研究，《南京医科大学硕士学位论文》